科学家揭示：奥密克戎具有高免疫逃避风险，但其RBD与宿主ACE2蛋白的亲和力弱于德尔塔毒株

自南非政府首次向世界卫生组织（WHO）报告奥密克戎变异株以来，该病毒感染病例数便一直居高不下。2021年11月26日，WHO将其定性为最高级别的“值得关切的变异株”。

据了解，奥密克戎变异株在刺突蛋白上拥有30余个突变，远超其他变异株。在此之前，德尔塔变异株由于其潜伏期短、传播快、重病率高而备受关注，但奥密克戎“横空出世”之后，科学家们开始思考拥有众多突变的它是否会取代德尔塔成为下一个主要流行毒株？

（来源：Pixabay）

在这种情况下，研究奥密克戎刺突蛋白上的突变对其感染宿主和免疫逃逸能力造成的实际影响，也就变得十分重要且迫切。

基于此，中科院上海药物所与天河团队通过计算模拟和ELISA实验，研究了奥密克戎变异株刺突蛋白上的受体结合域（ReceptorBindingDomain，RBD）与宿主细胞上ACE2蛋白的亲和能力变化，并预测了5个处于上市/临床的单克隆抗体与奥密克戎变异株RBD的结合自由能[1]。

2022年1月5日，该研究成果发表在SignalTransductionandTargetedTherapy期刊，相关论文以《SARS-CoV-2OmicronRBD对人类ACE2的结合亲和力比目前主要的Delta变异株弱》（SARS-CoV-2OmicronRBDshowsweakerbindingaffinitythanthecurrentlydominantDeltavarianttohumanACE2）为题。

图|相关论文（来源：SignalTransductionandTargetedTherapy）

中科院上海药物所硕士研究生吴乐云、博士研究生周丽萍和工程师刘婷婷，国防科技大学计算机学院工程师莫孟霞和吴诚堃副研究员为共同第一作者。中科院上海药物所研究员徐志建、朱维良、宫丽崑为共同通讯作者。

受体结合域是病毒感染宿主细胞的关键位点，也是众多抗体作用的靶点，其突变可能导致免疫逃逸并破坏当前疗法和疫苗的功效。

为此，研究人员首先基于天河超级计算机，通过分子动力学模拟方法分别计算了宿主细胞上的ACE2蛋白与野生型RBD（WT）、德尔塔变异株RBD及奥密克戎变异株RBD的结合自由能。

研究发现，德尔塔变异株RBD与ACE2的结合能力显著强于奥密克戎变异株RBD，与此同时，奥密克戎变异株RBD与ACE2的结合能力与野生型RBD相当。

接下来该团队又通过ELISA方法分别测定了ACE2与三种病毒株的亲和力常数，所得实验结果与计算模拟结果一致，即奥密克戎变异株RBD结合ACE2的能力与野生型相当（与同日王培毅/高福/齐建勋团队发表在Cell杂志上SPR方法获得的结果一致[2]），但弱于德尔塔变异株的RBD。

另一方面，奥密克戎变异株的免疫逃逸能力也是研究团队的重点关注对象。

所谓“免疫逃逸”，换句话说，即SARS-CoV-2在发生变异后，新病毒会对接种疫苗人群身体内的抗体产生抵抗力，从而导致疫苗的免疫效果出现不同幅度的削弱。

为了探究奥密克戎变异株的免疫逃逸能力，研究人员研究了3个上市抗体，分别是Etesevimab、Bamlanivimab和Regdanvimab，以及2个临床阶段的抗体：BD-368-2和Bebtelovimab。该团队通过计算分别预测了这5种抗体与野生型RBD、德尔塔变异株RBD及奥密克戎变异株RBD的结合自由能。

研究结果表明，上市抗体中的Etesevimab、Bamlanivimab和1个临床阶段的抗体BD-368-2与奥密克戎变异株RBD的结合能力明显弱于野生型RBD，第3个上市抗体Regdanvimab的结合能力也有减弱的趋势。而处于临床阶段的抗体Bebtelovimab对奥密克戎变异株RBD和德尔塔变异株RBD均显示出较强的结合能力。

图|研究发现，奥密克戎存在高免疫逃逸能力，但其RBD与宿主ACE2蛋白的亲和力弱于Delta毒株（来源：SignalTransductionandTargetedTherapy）

据了解，该计算结果中所呈现的3个上市抗体数据，与近期文献报道的生物实验基本一致。

而这也意味着，奥密克戎变异株对现有多个单克隆抗体存在很高的免疫逃逸风险。

值得注意的是，近日已有实验结果揭示，奥密克戎全长刺突蛋白三聚体与ACE2的亲和力与德尔塔相当[3]，是野生型病毒株的近十倍[4]。

新冠疫情爆发以来，中科院上海药物所便一直在持续关注研究新冠病毒的结构与机制，目前已有多项重要成果问世。

以徐志建/朱维良团队为例，据了解，除了揭示新冠病毒变异株奥密克戎刺突蛋白RBD结构域与宿主ACE2蛋白的亲和力外，该团队还系统地调研了新冠肺炎药物及潜在靶标研究进展，建立了基于分子对接和基于配体相似性的抗新冠肺炎靶标预测与药物虚拟筛选平台，并研究了新冠病毒刺突蛋白上的E484K突变引起免疫逃逸的分子机制等。

总而言之，新冠病毒感染和复制过程受众多因素影响，加上奥密克戎的显著免疫逃逸风险，因此，我们应该对该变异病毒株加强防范，而不能掉以轻心。

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参考：1.WuL.,etal.SARS-CoV-2OmicronRBDshowsweakerbindingaffinitythanthecurrentlydominantDeltavarianttohumanACE2.SignalTransductionandTargetedTherapy,2022.https://www.nature.com/articles/s41392-021-00863-22.Han,P.,etal.ReceptorbindingandcomplexstructuresofhumanACE2tospikeRBDfromOmicronandDeltaSARS-CoV-2.Cell,2022.https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.0013.Mannar,D.,etal.SARS-CoV-2OmicronVariant:ACE2Binding,Cryo-EMStructureofSpikeProtein-ACE2ComplexandAntibodyEvasion.bioRxiv,2021,2021.12.19.473380.4.Yin,W.,etal.StructuresoftheOmicronSpiketrimerwithACE2andananti-Omicronantibody.bioRxiv,2021,2021.12.27.474273.